Moleculares
de la
Célula
Comunicaciones Celulares
Líder de Grupo: ANDREW F.G. QUEST
Líneas de Investigación
El cáncer de colon representa una de las causas más comunes de muerte en todo el mundo. La investigación de este grupo se enfoce en estudiar dos áreas principales: primero identifcar el rol de una proteína de la membrana llamada caveolina-1 en cáncer, y segundo identificar mecanismos que lleven a formas alternativas de muerte celular como la necrosis en células tumorales.
Trabajos relacionados con caveolina-1
El cáncer es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en humanos. Los resultados descritos en la literatura para una variedad de tipos celulares, han implicado a caveolina-1 como una proteína supresora de tumores (resumidos en Quest et al., 2004).
Los datos obtenidos en este laboratorio demostraron que la expresión de caveolina-1 está disminuida en cáncer de colon humano y que la re-expresión en líneas celulares de adenocarcinoma de colon humano es suficiente para reducir la formación de tumores en ratones desnudos (Bender et al., 2000; Bender et al., 2002). Por lo tanto, caveolina-1 funciona como un supresor tumoral en estas células antes mencionadas y los esfuerzos en el laboratorio se han centrado en determinar los mecanismos que expliquen esta capacidad. Específicamente, hemos identificado la isoforma inducible de óxido nítrico sintasa (iNOS), implicada como un factor epigenético vinculada a la progresión del cáncer, como un blanco río abajo.
Se ha demostrado que caveolina-1 reduce los niveles de iNOS a través de un nuevo mecanismo post-transcripcional imprevisto que involucra el reclutamiento de la proteína a microdominios de membrana insoluble en detergente, a través de un dominio putativo WW en caveolina-1 y la posterior degradación de iNOS mediada por el proteasoma (Felley-Bosco et al ., 2000, 2002). Más recientemente, en un ensayo para encontrar diferencias entre células cancerígenas expresando o no caveolina-1, se identificó a la proteína inhibidora de apoptosis (IAP) survivina como un blanco transcripcional río abajo, cuya expresión es controlada a través de la vía b-catenina/Tcf-Lef. Esta proteína es de particular interés en la biología del cáncer, ya que su expresión se ve aumentada en esencialmente todos los tumores humanos y está asociada con un aumento en la viabilidad y malignidad de las células tumorales.
Consistente con esta idea, trabajos realizados en este laboratorio han demostrado que inhibidores de la kinasa caseina kinasa 2 (CK2) promueven la muerte de células tumorales y lo hacen impidiendo que esta kinasa aumente la transcripción de survivina dependiente de la vía β-catenina/Tcf-Lef (Tapia et al., 2006). De la manera contraria, caveolina-1 recluta a β-catenina hacia la membrana plasmática, reduciendo por lo tanto el pool citosólico disponible para la transcripción de survivina y por ende, se reduce la proliferación y viabilidad celular (Torres et al, 2006). Interesantemente, caveolina-1 tambien regula la expression de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en forma similar (Rodríguez et al., 2009).
Evidencia disponible en la literatura indica que la función de caveolina-1 es dependiente del contexto celular y que podría actuar tanto como un supresor de tumores o por el contrario, podría promover por ejemplo, metástasis (discutido en Quest et al., 2008). Mecanísticamente hablando, este dramático cambio en la función siguió siendo un enigma hasta hace poco, cuando estudios de este laboratorio demostraron que caveolina-1 sólo es capaz de reprimir la expresión de survivina y COX-2 en las antes mencionadas células de cáncer cuando E-cadherina está presente (Torres et al., 2007 y Rodríguez et al., 2009). Además, la presencia en el entorno de células de prostaglandina E2 (PGE2), un producto derivado de la actividad de COX-2, tambien reduce la capacidad de caveolina-1 de secuestrar a β-catenina. Por lo tanto, caveolina-1 es una proteína supresora condicional de tumores cuya función, en parte, depende tanto de la presencia de factores intracelulares (E-cadherina) como extracelulares (PGE2).
Futuros estudios trataran de desarollar los siguientes objetivos: 1) Identificar otros blancos como survivina y COX-2, relevantes para la biología del cáncer que sean regulados de por caveolina-1; 2) Analizar cómo E-caderina modula la función de caveolina in vivo; y 3) Desarrollar modelos in vivo que permitan la identificación molecular de los roles de caveolina asociados a sus funciones como supresor de tumores y promotor de metástasis.
Trabajos relacionados con la muerte celular
Por último, el gran interés de este laboratorio en los lípidos y en los lípidos como segundos mensajeros ha dado lugar a un estudio que vincula la elevación retrasada de ceramida dependiente del receptor de muerte Fas y caspasa-8 a la muerte por necrosis de linfocitos (Hetz et al., 2002; Hetz et al., 2005). Esta forma no convencional de muerte celular está ligada a la producción de especies reactivas del oxígeno a partir de daño a la mitocondria inducida por ceramida y consecuentemente, agotamiento del GSH y ATP (Villena et al., 2008). Nuestro interés en obtener una mejor comprensión de estas formas poco ortodoxas de muerte de las células se basan en la factibilidad del desarrollo de drogas que puedan emplearse para inducir selectivamente muerte en células tumorales.
